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基因是静止的吗?或者基因之间是相对静止的吗?对染色体有所了解的同学可能会说“是呀”。的确,在大多数时候基因确实是静止的,乖乖地待在染色体上的固定位置。这种稳定性是可以遗传的,甚至在物种间都是保守的。“基因共线性”就是描述这种物种间基因在染色体上排布保守的现象。尽管如此,在我们的基因组中确实存在着一些会跳的“淘气”基因。

会跳的基因,被称为转座子(Transposon)或转座元件(Transposable Elements),它的发现为女科学家芭芭拉·麦克林托克(Barbara McClintock)赢得了1983年的诺贝尔生理学或医学奖(图1)。虽然麦克林托克在20世纪40年代就发现了它,比对沃森和克里克解析DNA双螺旋结构还要早5年,但是世人对它的承认却远不是一帆风顺的。那么为什么科学界一直对转座子视而不见呢?

1 1983诺贝尔生理学或医学奖得主芭芭拉·麦克林托克

 

转座子的发现

20世纪40年代,人们对基因概念的了解虽然没有像现在这样清晰,但是已经大概知道它们是在染色体上呈线性排布的一串串元件。通俗地说,染色体就像一串项链,而基因就是上面的珍珠。在这串“项链”上,“珍珠”之间的位置是相对固定的,不能随意调换。那时人们还知道在生殖过程中可能会在染色体间发生带有基因的染色体片段交换。比如麦克林托克就发现在玉米经过减数分裂形成配子(单倍体卵细胞或花粉精细胞)的过程中,分别来自父亲和母亲的染色体会发生重组。但是,这种重组只局限于二者间相互对应的基因,也就是在等位基因之间。通俗地说,这个过程类似于父母给的两串珍珠项链可以在第五粒之后调换,将父亲项链的前五粒与母亲项链的第六粒(及以后)接到一起,同时将母亲项链的前五粒和父亲项链的第六粒(及以后)接到一起。这样的交换并不会扰乱基因与基因之间的顺序和距离。然而,我们下面所关注的转座子不会发生这样的同源交换,它们是一类能够在“珍珠项链”上跳跃而变换位置的“珍珠”。

我们的女主人公麦克林托克是一个孤独而执着的人。那时的科学界女性非常罕见,也许比现在工科大学的mm网络用语,意为“妹妹”,是对年轻女性的称呼)还要少。但是,那时的女科学家可不像现在的工科mm那样得到周围许多gg网络用语,意为“哥哥”,是对年轻男性的称呼)的追捧。麦克林托克一直以玉米为研究对象,年复一年地在玉米田里做遗传杂交实验统计表型,在实验室里的显微镜下观察染色体。她很早就做出了一系列重要发现:首次用洋红染色的方法观察到十条玉米染色体;首次发表玉米有三倍体的现象;首次证实了摩尔根早在20世纪20年代就提出过的染色体有交换现象发生的假设;于1931年发表了玉米的遗传谱;还通过X射线诱变诱发了环状染色体,从而逐渐揭示了端粒保护染色体的机制。虽然麦克林托克得到了科学界的一些承认,例如,她42岁时入选美国科学院,并在一年后当选为美国遗传学会的首位女性主席,但是她却一直不能在大学找到正式的教职,只得四处做“编外人员”。她先后在美国的康奈尔大学、密苏里大学、加州理工学院以及德国柏林的一家研究单位从事研究工作,最后终于在密苏里大学寻找到一份正式教职。然而,她在几年后发现这份工作似乎并不是她想象的那么稳定,于是她又一次开始找工作,最终来到当时尚未独立的冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratories)。那时的麦克林托克可能没有想到,她关于跳跃基因的发现得到认可的过程比她找工作还要难。

冷泉港实验室位于纽约市远郊的长岛上,在麦克林托克1941年加入时还是一大片没有开垦过的土地。这倒是为麦克林托克的玉米研究提供了大片试验田。麦克林托克在对玉米进行遗传学研究的时候发现了一件让她困惑不解的事情:同一根玉米棒上的玉米粒会呈现斑驳的颜色,而籽粒的颜色并不能够稳定地遗传给子一代。经过一系列的杂交育种实验,同时也凭借她优秀的细胞遗传学背景,她找到了四个与此相关的基因座,其中有两个被命名为DissociatorDs)和ActivatorAc)。她发现当某一因子从某一基因座跳开时,玉米籽粒的糊粉层细胞就会从棕褐色变为紫色,她将这一因子命名Dissociator,意为解离因子;但Ds的跳跃是非自发性的,仅在另一个因子也存在的前提下得以实现,也就是说这第二个因子可以激活第一个因子的移动,因而被称为Activator(后来科学家又进一步发现原来Ac本身可以指挥自身的跳跃)。DsAc构成了一个控制体系,是一对能够控制玉米籽粒颜色的开关。但是人们当时将基因组理解为一套能够被遗传的静态的蓝图,认为同一套基因组指导下的基因表达应该是稳定而一成不变的。“基因表达受到调控而变化”及“基因会跳跃”的发现,在当时极大地挑战了人类的认知,因此一时间受到来自于各方的批评、质疑甚至故意的忽视。虽然麦克林托克有耐心和毅力年复一年地从事玉米遗传研究,但是也承受不住这样的否定甚至是敌意。在反复核实自己的结果和多次努力介绍失败后,她选择了对该发现避而不谈。从1953年起,她不在学术刊物上发表任何实验结果,只是继续进行自己的研究。学术界也几乎忘记了麦克林托克的存在。十余年后,法国巴斯德研究所的科学家弗朗索瓦·雅各布(Francois Jacob)和雅克·莫诺(Jacques Monod )于1961年在研究细菌时发现了乳糖操纵子并提出了类似的“基因表达调控”理论,首次印证了麦克林托克的观察结果。然而,科学界对于转座子的普遍接受又经历了近十年。直到20世纪60年代末70年代初,分子生物学的发展使科学家在细菌、酵母、病毒中都发现了转座子。此时,麦克林托克通过经典遗传学在玉米中做出的发现才重新回到人们的视野当中并逐渐成为主流。这一故事,虽然曲折,但是可以用“人生没有用不到的经历”这样一句话来概括。强烈建议读者在得不到承认的时候,苦闷之余温习一下麦克林托克发现转座子的经历。

转座子的分类

芭芭拉·麦克林托克的发现之后,越来越多的科学研究发现了更多样的转座子。根据跳跃方式的不同,已发现的转座子可分为RNA转座子(即Ⅰ型转座子,逆转座子)和DNA转座子(即Ⅱ型转座子)。麦克林托克在对玉米的籽粒颜色进行研究时发现的转座子属于DNA转座子。

一、复制—粘贴的RNA转座子

这一类型的转座子在新的目标序列中出现后,并不会从原先的序列中消失,因此看起来像是进行了一次“复制—粘贴”。这类转座子利用中间体RNA和逆转录酶来实现其扩增和跳跃。我们知道将DNA改写成RNA的酶叫做转录酶,相对应的,还存在一些将RNA改写为DNA的酶,它们被称为逆转录酶,有些病毒就利用逆转录酶寄宿在寄主的基因组上。和上面说到的病毒类似,复制—粘贴类型的转座子首先产生它们自身的RNA转录本,继而利用逆转录酶逆转录为DNA序列,得到的DNA被插入到目标序列中。

这类转座子根据结构不同主要分为两种亚类型:具有长末端重复序列的反转座子(long terminal repeatsLTRs)和不具有末端重复序列的反转座子(non-LTRs)。在人体中,主要活跃的是不具有末端重复序列的反转座子AluL1。其中在灵长类中起源的Alu转座子在人体基因组中非常活跃,拷贝数非常多,能达到百万的数量级。L1的拷贝数虽然不多,但因为每个L1转座子都含有6 000多个碱基,所以它们占了人类基因组碱基总数的15%17%

二、剪切—粘贴的DNA转座子

这一类型的转座子与RNA转座子不同,它们在跳跃的过程中从不需要RNA作为中间体,它们是利用一种类似于“剪切—粘贴”的过程在基因组中将自身序列插入目标序列中,并将自身从原来所在的位置切除,看上去就像这类转座子经历了真正的移动一样。

这一类型转座子通常具有长度为940个碱基的末端反向重复序列。所谓反向重复序列,就是在转座子的一端如果具有ACGCTAGTC这样的序列,则在转座子的另一端就会具有GACTAGCGT这样能够与前一序列互补配对的序列。这些重复序列能够被转座酶识别从而辅助转座子“移动”。

这类转座子在人类基因组中所占不多,仅有不到2%的比例,而且都是不活跃的,可以看作是一种历史遗迹,堪称基因组中的“化石”

以上这两类转座子除了自身可能具有的末端重复序列以外,都不约而同地具有侧翼重复序列,这些侧翼重复序列不随转座子一起在基因组内移动,因而不能算作是转座子的一部分,但它们在转座子插入目的序列时起着至关重要的作用。并且,当转座子从某段序列中被切除后,这些侧翼重复序列仍旧留在原处,就像是转座子留下的脚印一样记录着转座子的踪影。

有些转座子是自给自足型转座子,因为它们能编码自身在基因组内“跳动”所需要的逆转录酶(Ⅰ型转座子)或蛋白转座酶(Ⅱ型转座子)。有些转座子因为缺乏上述这些蛋白酶,而属于非自给自足型转座子;它们必须借助于同一基因组上其他转座子所产生的蛋白酶来移动。这两类转座子都在麦克林托克的研究中被披露,例如,一种转座子必须在另一种转座子存在的前提下才能跳动。

跳跃的基因在基因组里干什么

我们已经知道人类基因组大约有一半都是由各种转座子组成的,而玉米基因组则有90%由转座子组成。那么它们除了跳跃还在基因组里做些什么呢?为什么在漫长的演化过程中,基因组没有将这些转座子抛弃呢?

其实大部分转座子在基因组中是沉默的,不会对细胞或生物体产生什么恶劣影响,也许正因为如此,漫长的进化选择过程才没有将这些没有功能的历史遗迹淘汰。它们或者缺乏在基因组中跳跃所需要的转座酶而不能跳跃,或者由于自身转录出的小干扰RNAsmall interfering RNAssiRNAs)主动沉默,或者由于细胞内的一些抑制机制被动沉默。然而,有时它们又能够呼风唤雨,引起个体一些显著的变化,而这样的改变通常和它们在基因组中的位置密切相关。一个坐落在基因内部的转座子可能引起基因表达的改变──比如玉米糊粉层色素的合成就受到插入到基因内部的Ds转座子的影响,血友病则由插入编码凝血因子Ⅷ的基因的L1转座子所引起,同样插入APC蛋白编码基因的L1转座子会引起某些类型的直肠癌。

转座子对于基因表达的影响不一而足。转座子对于基因组的演化则更是影响深远。转座子有时跳进一个基因,有时跳出一个基因,在这个过程中,它们有时候拖泥带水地将原本属于基因或外显子内部的一段DNA片段带到别的地方,这能够引起一种在演化生物学中被称为“外显子重组”的现象,从而创造新的基因产物,在新物种的产生和演化上具有重要的意义。

本文摘自人民教育出版社即将出版的新书《聚焦基因》

 

    
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